XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib



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ファイザー社は米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)よりXALKORI® (一般名クリゾチニブ:crizotinib)の承認を取得した。

これは未分化リンパ腫キナーゼ(ALK anaplastic lymphoma kinase)融合遺伝子陽性の局所進行または転移性非小細胞肺がん(NSCLC:Non-Small Cell Lung Cancer)に対する世界初にして唯一の治療薬である。

(原文:U.S. Food And Drug Administration Approves Pfizer’s XALKORI® (crizotinib) As First And Only Therapy Specifically For Patients With Locally Advanced Or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer


ファイザー株式会社:201192日、プレスリリース2011年度http://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2011/2011_09_02_02.html

米国ファイザー社が2011826日(米国現地時間)に発表したプレスリリースを日本語に翻訳再編集したもの。http://www.pfizer.com


米ニューヨーク州ニューヨーク発、2011826日−本日、ファイザー社は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK anaplastic lymphoma kinase)を標的とした世界初の治療薬であるXALKORI® (一般名:クリゾチニブ:crizotinib)カプセルを米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)が承認したと発表しました。適応症は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK anaplastic lymphoma kinase)融合遺伝子陽性と米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)承認の検査法で診断された局所進行または転移性非小細胞肺がん(NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer)の治療です。XALKORI® (一般名クリゾチニブcrizotinib)の効果は客観的奏効率(ORR: Objective Response Rate)に基づくものです。XALKORI ® (一般名クリゾチニブcrizotinib)は米国食品医薬品局(FDA)によって迅速承認が適用されたため、ファイザー社は、その臨床的有益性をさらに評価するため、製造販売後臨床試験を実施中です。

標的治療薬とコンパニオン診断薬(*1)についての米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)の最新のガイダンスに沿い、当社は米国食品医薬品局(FDA)と緊密に協力するとともに、臨床試験において、アボット・モレキュラー社ともパートナーとして連携し、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)融合遺伝子を識別するための診断キット「Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit」とXALKORI (一般名クリゾチニブ:crizotinib)の同時審査と承認を確かなものとしました。今回、XALKORI ® (一般名クリゾチニブ:crizotinib)と「Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit」との同時審査が行われましたが、ファイザーオンコロジーの医薬品に限らず、肺がん治療薬が診断キットと同時開発/承認されたのは史上初のことです。

*1)コンパニオン診断薬=ここでは、その標的療法を選択するか否かを決定するための検査法を指す(原文上では注釈なし)。

XALKORI® (一般名クリゾチニブcrizotinib)の臨床試験では、まず患者さんの腫瘍組織のALK融合遺伝子が陽性であることを予め確認する試験デザインでした。それにより、治療に対する期待奏効率が高まるわけですが、この方法は、肺がん治療薬としては初めてのものであり、研究者らが、選択された患者集団において、強力な有効性のシグナルを観察することを可能にしました。暫定的な疫学研究が示唆するところによると、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)融合遺伝子陽性の割合はNSCLCの約3-5%です。すなわち、米国においては年間6,500名〜11,000名の患者数ということになります。

このように、予め患者集団を絞り込んで実施したXALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の治験において、ALK融合遺伝子陽性患者における奏効率は50%及び61%でした。


XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の臨床データ

米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)による今回のXALKORI® (一般名クリゾチニブ:crizotinib)の承認は、ALK融合遺伝子陽性の局所進行または転移性NSCLC患者さん255例のデータに基づくものです。これらの患者さんは、2つの多施設共同・単群試験に参加しており、これらの試験は、第2相試験(PROFILE 1005試験)と第1相試験(1001試験)の拡大コホート(*2)でした。いずれの試験においても、有効性の主要評価項目は、「固形がんの効果判定基準」(RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)に基づく客観的奏効率(ORR)でした。効果判定は、治験責任医師によって評価され、奏効の持続期間(DR: Duration of Response)も評価対象となりました。

*2)拡大コホート=ここでは、第1相試験で推奨使用用量設定後、特に安全性と一部有効性をみるために症例数を増やした患者群のこと(原文上では注釈なし)。

PROFILE 1005試験(n=136)における、治験責任医師の評価に基づく客観的奏効率(ORR)は50%でした。これには、1例の完全奏効と67例の部分奏効が含まれます。治療期間の中央値は22週間でした。完全奏効または部分奏効が確認された患者さんの79%では、治療開始後8週間で腫瘍の縮小がみられました。奏効の持続期間(DR)の中央値は41.9週間でした。

1001試験(n=119)において、治験責任医師の評価に基づく客観的奏効率(ORR)は61%でした。これには、2例の完全奏効と69例の部分奏効が含まれます。治療期間の中央値は32週間でした。完全奏効または部分奏効が確認された患者さんの55%では、治療開始後8週間で腫瘍の縮小がみられました。奏効の持続期間(DR)の中央値は48.1週間でした。

上記2つの試験において最も多く見られた副作用(25%以上)は、視覚障害、悪心、下痢、嘔吐、浮腫、および便秘でした。少なくとも4%の患者さんに見られたグレード3または4の副作用として、肝機能のALT上昇および好中球減少症がありました。


XALKORI ®(クリゾチニブ) の第3相試験について

市販後に義務づけられる試験の一環として、ファイザー社は無作為化・非盲検の検証的第3相試験でXALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の評価を続けています。PROFILE 1007試験は、前治療歴を有するALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん(NSCLC)の患者さんにおいて、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の有効性と安全性を標準的な化学療法(ペメトレキセドまたはドセタキセル)と比較する試験です。 PROFILE 1014試験は、ALK融合遺伝子陽性の未治療の非扁平上皮癌の患者さんにおいて、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の有効性と安全性をペメトレキセド/シスプラチンまたはペメトレキセド/カルボプラチンと比較する試験です。


非小細胞肺がんについて

世界的に見ると、肺がんは、男性のがん死因のトップで、女性のがん死因の第2位です。NSCLCは肺がんの約85%を占め、特に転移症例では治療が困難な腫瘍です。非小細胞肺がん(NSCLC)患者さんの約75%は、診断時にすでに進行期で転移や進行が認められていますが、その時点からの5年生存率はわずか6%です。


XALKORI®(クリゾチニブ) について

XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)はキナーゼ阻害剤であり、適応症は、ALK融合遺伝子陽性と米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)が承認した検査法により診断された局所進行または転移性非小細胞肺がん(NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer)の治療です。この適応症は奏効率に基づくものです。XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)によって、治験に参加された患者さんによる本剤投与後の調査報告や生存率に改善が見られたということを示すデータはありません。XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)は複数の細胞内経路におけるシグナル伝達を遮断します。こうした経路は、腫瘍細胞の増殖と生存に必須と考えられており、遮断によって腫瘍の安定化や縮小が生じる可能性があります。未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異は、非小細胞肺がん(NSCLC)のようながんにおいて腫瘍形成の主要な誘発因子と考えられています。未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)融合遺伝子は非扁平上皮細胞がんの患者さんや、喫煙歴がないか、あっても少ない患者さんに認められることが知られていますが、喫煙者や扁平上皮細胞がんの患者さんにも認められています。未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子の変異における変化は、年齢、性別、人種、喫煙歴などを問わず起こる可能性があります。 XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)は、c-MET受容体チロシンキナーゼに対する阻害効果も示しており、現在研究が進められています。 追加情報および処方に関する全ての情報については、下記のサイトをご覧ください。 www.XALKORI.com.


XALKORI ®(クリゾチニブ) の重要な安全性情報

臨床試験において、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)投与と関連した重篤または致死的な肺炎が255例中4例(1.6%)報告されています。別の原因による肺炎は除外されています。XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)投与に関連した肺炎が認められた患者さんでは、XAOKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の投与を中止してください。

グレード3または4の肝機能ALT上昇が、PROFILE 1005試験では7%、1001試験では4%の患者さんにおいて認められました。PROFILE 1005試験で3例(2%)、1001試験で1例(1%未満)において、XAOKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の投与が中止されました。肝機能ALTとビリルビンを含む肝機能検査を月一回、または臨床上の必要性に応じて実施することが求められます。また、グレード2-4のトランスアミナーゼ上昇を認めた場合は、さらに頻回に検査を実施してください。適応に示されているように、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の一時休薬、用量の減量、投与中止をお願いします。

心臓のQT延長が認められています。先天性QT延長症候群の患者さんへは、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の投与は避けてください。うっ血性心不全、徐脈性不整脈、電解質異常が認められる患者さん、または、QT延長を引き起こすことが知られている医薬品を使用している患者さんでは、心電図および電解質の定期的なモニタリングを考慮してください。グレード4QT延長が認められた場合は、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の投与を完全に中止してください。グレード3QT延長を認めた場合は、グレード1以下に回復するまでXALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)を休薬してください。グレード3QT延長が再発した場合は、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の投与を中止してください。

XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)を投与にあたっては、その患者さんが、ALK融合遺伝子陽性NSCLCであることを米国食品医薬品局(FDAFood and Drug Administration)が承認した検査法により検出することが必要です。

XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)を妊婦に投与すると、その作用機序により、胎児に致死的な障害を引き起こす可能性があります。妊娠する可能性のある女性には、XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)投与中の避妊を指導してください。患者さんまたはそのパートナーが本剤投与中に妊娠した場合、患者さんは、胎児への潜在的な危険性について説明を受けてください。

XALKORI ®(一般名クリゾチニブ:crizotinib)の安全性は、2つの単群の臨床試験(PROFILE 10051001試験)で、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)融合遺伝子陽性の局所進行または転移性の非小細胞肺がん(NSCLC)患者さん255例において評価されました。両試験を通じて最も多くみられた副作用(25%以上)は、視覚障害、悪心、下痢、嘔吐、浮腫、便秘でした。4%以上の患者さんにみられたグレード3/4の副作用に、肝機能ALT上昇および白血球の好中球減少症がありました。

臨床試験において、視力低下、光視症(光が点滅する感覚)、かすみ目、硝子体浮遊物、羞明(光への過敏)、複視(二重に見える)などの視覚障害が認められた患者さんは159例(62%)でした。

特に、光視症や硝子体浮遊物の増加等を患者さんが訴えた場合、必ず、眼科専門医による評価・検査を考慮してください。重篤なまたは悪化する硝子体浮遊物および/または光視症は、網膜円孔や網膜剥離の兆候である可能性があります。視覚障害を認めた患者さんが運転や機械操作を行う際には、注意を促してください。


ファイザー社のプレスリリースを改変 2011.10